故事紧接《人类清除计划3》。从贩毒集团手中脱逃的阿德拉与丈夫胡安自墨西哥来到美国得克萨斯州生活，后者在塔克家族的牧场工作。胡安深受塔克一家的族长，凯莱布的赏识，但这也让凯莱布之子迪伦心生妒忌。但在一年一度的“人类清除计划”过后的早上，一支地下组织意图将杀戮继续进行下去，让全美陷入狂乱之中。包括迪伦妻子和妹妹在内的塔克一家也遭受波及，迫使众人联合起来对付暴徒，并设法逃入开放边境仅有六小时的墨西哥。
杰克·布莱克 安娜·德拉·雷古拉 Richard Montoya 彼得·斯特曼 赫克特·吉门雷兹
莎拉·斯努克 乔丽·卡特 马克·韦伯 安娜·德拉·雷古拉 艾波·斯蒂文斯
达米安·阿尔卡扎 阿方索·埃雷拉 华金·科西奥 安娜·德拉·雷古拉 Ana Martín Ana Martín
戴夫·巴蒂斯塔 艾拉·珀内尔 安娜·德拉·雷古拉 马提亚斯·施维赫夫 诺拉·阿娜泽德尔
大卫·桑顿 特诺切·韦尔塔 Anajosé Aldrete Echevarria Gabriel Nuncio Lakshmi Picazo
艾尔皮迪娅·卡里洛 特诺切·韦尔塔 克里·卡希尔 贝茜·波雷戈 HarlonMiller ArianaGuerra JenniferPatino BrittonWebb AshleighLewis EvelynGonzalez RenéMena RobertLarriviere AmeliaRico JosephGarcia RachelWhitmanGroves
Mauricio Aspe Johana Fragoso Blendl Dale Carley Ángel Garnica 特诺切·韦尔塔
哈维尔·古铁雷斯 玛利亚·莱昂 阿德尔法·卡尔沃 阿德里安娜·帕兹 特诺切·韦尔塔
克里斯汀·韦格 瑞奇·马丁 乔什·卢卡斯 莱丝莉·比伯 安珀·查尔达·罗宾森
乔什·卢卡斯 琳娜·海蒂 布莱恩·考克斯 Beatrice Miller 达拉斯·罗伯特斯
皮鲁·埃斯贝克 乔什·卢卡斯 赛伦·梅尔维尔 帕梅拉·托拉 拉德·舍博德兹加
伊丽莎白·班克斯 科洛·塞维尼 乔什·卢卡斯 雅库布·洛弗兰德 波伊德·霍布鲁克
盖瑞·丹尼尔斯 Marshal Hilton Courtney Akbar Louis Mandylor 迈克尔·帕尔
杨幂 霍建华 金士杰 刘畅 张艺瀚
迈克尔·基顿 薇诺娜·瑞德 吉娜·戴维斯 亚历克·鲍德温 凯瑟琳·欧哈拉
杰森·道格拉斯 大卫·马特兰加 吴汉章 Shayla Bagir 雅各布·雷诺兹
吉恩·怀尔德 彼得·博伊尔 马蒂·费德曼 玛德莲·卡恩 克萝丽丝·利奇曼
Jeffrey Arrington King Amir Allahyar Daniel Broadhurst Cory Kays Nathan Leon
巴莱特·奥利佛 玛丽·贝丝·赫特 迈克尔·麦基恩 Kathryn Walker
Jesse Richardson Ellen Williams Michael Thomson James Storer Leigh Walker
瓦莱丽亚·戈利诺 西尔维亚·布苏约克 克谢尼娅·拉波波尔特 Kristof Konrad Maurizio Lombardi
梅艳芳 杨紫琼 张曼玉 刘松仁 黄秋生
唐禹哲 袁成杰 廖晓晨 陈真希 杨亚
大卫·田纳特 比莉·派佩 Camille Coduri Noel Clarke Penelope Wilton
演员：盖瑞·丹尼尔斯 Marshal Hilton Courtney Akbar Louis Mandylor 迈克尔·帕尔
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演员：杨幂 霍建华 金士杰 刘畅 张艺瀚
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演员：迈克尔·基顿 薇诺娜·瑞德 吉娜·戴维斯 亚历克·鲍德温 凯瑟琳·欧哈拉
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